Neue Wirkstoffe gegen chronische Infektionen der Lunge
Pseudomonas aeruginosa (PA) ist ein gefürchteter Krankenhauskeim und kann schwere chronische Infektionen der Atemwege hervorrufen. Besonders problematisch ist, dass das Bakterium gegenüber vielen verfügbaren Antibiotika wenig empfindlich ist und vermehrt multiresistente Keime auftauchen. Bei Patient:innen mit chronischen Erkrankungen der Lunge wie z. B. der Mukoviszidose oder Bronchiektasien, also irreversiblen sackförmigen Ausweitungen der Bronchien, geht eine PA-Infektion mit einer schlechten Prognose einher. Mit dem Ziel, eine neue ergänzende Therapiemethode für diese Indikationen zu entwickeln, arbeiten DZIF-Forscher am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) und am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) an der Optimierung sogenannter Pathoblocker. Diese Moleküle sind in der Lage, die krankmachenden Eigenschaften des Bakteriums zu unterdrücken.
Hintergrund
Chronische Lungeninfektionen, hervorgerufen durch das Bakterium Pseudomonas aeruginosa, erfordern eine komplexe und meist dauerhafte Therapie mit Antibiotika. Eine vollständige Heilung oder zumindest eine verstärkte Unterdrückung der bakteriellen Last ist in der Regel nicht möglich – neue Medikamente werden dringend benötigt. Wissenschaftler des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) optimieren einen antiinfektiven Wirkstoff mit einem neuen Wirkmechanismus. Ausgangspunkt ist eine Substanz, die die Fähigkeit des Bakteriums, krank zu machen, blockieren und dessen Biofilm-Schutzschild schwächen kann. Der Helmholtz-Validierungsfonds, das DZIF und das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) investieren gemeinsam 2,7 Millionen Euro in die Optimierung dieser Substanzklasse mit dem Ziel eines präklinischen Entwicklungskandidaten.
Methode
Der Wirkstoff, der den bakteriellen Rezeptor PqsR angreift, wirkt selektiv und spezifisch gegen Pseudomonas aeruginosa und verschont damit andere Bakterien, die von Nutzen sein können. Das auch als Krankenhauskeim gefürchtete Bakterium wird auf der „Priority Pathogens List“ der WHO als einer der drei wichtigsten Erreger zur Entwicklung neuer Wirkstoffe aufgeführt. Es befällt Atem- und Harnwege oder Wunden und löst gefährliche Infektionen aus, die sehr schwierig zu behandeln sind. Besonders häufig betroffen sind Patienten, die an Mukoviszidose leiden – hier verursacht P. aeruginosa chronische Lungeninfektionen, die permanent mit Antibiotika in Schach gehalten werden müssen. Aber auch Patienten, die an obstruktiven Atemwegserkrankungen oder erweiterten Bronchien leiden, sind vor diesem Erreger nicht sicher. Zunehmende Antibiotikaresistenzen erschweren auch hier eine erfolgreiche Behandlung.
Die Wissenschaftler haben beide Patientengruppen im Blick, wenn sie ihre Leitstruktur optimieren. Das Ausgangsmolekül hat gute Voraussetzungen, ein erfolgreicher Wirkstoff zu werden; dies konnten sie in verschiedenen Testsystemen nachweisen: Die Pathoblocker hemmen die Funktion des Rezeptors PqsR, der eine Schlüsselrolle im Infektionsgeschehen von PA spielt. Über diesen Rezeptor reguliert das Bakterium seine gruppenspezifische Virulenz und damit Faktoren, die für die Infektionsschwere zuständig sind. Der Wirkstoffkandidat unterdrückt zum einen diesen Virulenz-Prozess, zum anderen senkt er nachweislich auch die Masse an Biofilm, einer Matrix, die von Pseudomonaden gebildet wird und die Bakterien vor Angriffen des Immunsystems schützt. Mit der Bildung eines Biofilms wird eine Infektion in der Regel chronisch und schwerer behandelbar.
Erste Ergebnisse
Durch Anwendung medizinalchemischer Prinzipien werden die Forscher die Struktur des Moleküls so lange verändern bis es die für einen Wirkstoff notwendigen Eigenschaften aufweist. Dazu gehört beispielsweise eine hohe Wirksamkeit an der Zielstruktur, hohe Selektivität und eine gute Verfügbarkeit am Wirkort.
Ausblick
Das Ziel der Forscher bis Mitte 2019 ist ein präklinischer Profilierungskandidat, der dann in Kollaboration oder im Rahmen einer Firmenausgründung weiterentwickelt werden kann. In besonderer Weise erfüllt das Projekt damit auch den Anspruch des DZIF, translationale Forschung zu unterstützen und den Weg zu neuen Medikamenten zu ebnen.
