Entwicklung antibakterieller Vakzine und Diagnostika (ACTIVATE)
Die DZIF-Forschungsgruppe „Antibacterial Vaccines and Diagnostics Development (ACTIVATE)“ von Alexander Klimka entwickelt aktive und passive Impfstoffe gegen bakterielle Krankheitserreger und Antikörper-basierte Schnelltests zur Detektion Antibiotika-resistenter Bakterien. Die World Health Organization (WHO) hat 2017 eine Liste von bakteriellen Pathogenen veröffentlicht, gegen die priorisiert Wirkstoffe gefunden werden müssen. Ohne geeignete neue Wirkstoffe wird die zunehmende Verbreitung von Antibiotika-resistenten Bakterien in naher Zukunft zu nicht mehr behandelbaren Infektionen führen. Die Entwicklung alternativer antimikrobieller Wirkstoffe ist vor diesem Hintergrund dringend erforderlich.
Immer häufiger treten Infektionen mit multiresistenten Keimen in Krankenhäusern auf. Erreger, die solche nosokomialen Infektionen auslösen, werden unter dem Akronym „ESKAPE“ zusammengefasst: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter-Spezies. Problematisch ist zudem ein Rückgang an Zulassungen im Bereich neuer Antibiotikaklassen.
Eine mögliche Alternative zu neuen Antibiotika stellen Vakzine dar, die als passive Immunisierung in Form von monoklonalen Antikörpern therapeutisch oder als aktive Immunisierung in Form einer Impfung mit einem bakteriellen Zielmolekül prophylaktisch eingesetzt werden können. Eine passive Immunisierung ist dann sinnvoll, wenn ein Mensch bereits mit einem Krankheitserreger infiziert wurde. Eine aktive Immunisierung soll verhindern, dass eine Infektion mit einem Erreger stattfindet. Die genannten Verfahren könnten den Verbrauch insbesondere von Reserveantibiotika erheblich reduzieren und somit die Ausbreitung von Resistenzen vermeiden. Ein Auftreten von Resistenzen bei den bisher entwickelten antibakteriellen Vakzinen wurde nicht beobachtet. Außerdem wirken diese Vakzine Erreger-spezifisch und schonen damit die Darmflora.
Die Arbeitsgruppe von Alexander Klimka besitzt die Expertise für die Entwicklung antibakterieller Vakzine, die sowohl die Identifikation und Aufreinigung geeigneter Zielproteine als auch die Generierung und Selektion monoklonaler Antikörper mithilfe entsprechender Infektionsmodelle beinhaltet. Die Identifikation und rekombinante Herstellung von Resistenz-Biomarkern und das anschließende Generieren von monoklonalen Antikörpern durch die Hybridoma-Technologie wird auch dazu genutzt, einfache und günstige Antikörper-basierte Schnelltests zu entwickeln, die Antibiotikaresistenz vermittelnde Proteine in Patientenisolaten detektieren. Die schnelle und verlässliche Detektion von Antibiotika-resistenten Bakterien am Patientenbett („Point-of-Care“) ist ein weiterer, wichtiger Schlüssel zur wirksamen Therapie von bakteriellen Infektionen und zur gezielten Eindämmung lokaler Endemien (Ausbruchsmanagement).
Mithilfe der Fast Protein Liquid Chromatography (FPLC) werden Antikörper aufgereinigt (links). In der Mitte sind Antikörper produzierende Hybridoma-Zellen in 10-facher Vergrößerung abgebildet. Rechts im Bild wird gerade ein Zielprotein aufgereinigt.
Die Arbeitsgruppe entwickelt derzeit in Kooperation mit Prof. Dr. Martin Krönke eine Vakzine gegen den Methicillin-resistenten Krankenhauskeim Staphylococcus aureus (MRSA). Ferner werden Antikörper-basierte Schnelltests zur Detektion von Antibiotika-resistenten Bakterien – wie Carbapenem-resistente Klebsiella pneumoniae, Vancomycin-resistente Enterokokken und Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii – für die klinische Anwendung entwickelt.
In Kooperation mit der belgischen Firma Coris BioConcept wurde bereits ein Schnelltest auf den Markt gebracht (OXA-23 K-SeT®; externer Link zu einem Fachartikel zur Evaluation des Schnelltests) mit dem Carbapenem-resistente A. baumannii-Erreger detektiert werden können. Der "RESIST ACINETO" genannte Schnelltest der zweiten Generation erkennt neben OXA-23 drei weitere Resistenzfaktoren gegen das Antibiotikum. Der Multi-Carbapenemase-Assay ist in der Lage, innerhalb von 15 Minuten über 95 Prozent der Carbapenem-Resistenzen bei A. baumannii-Infektionen zu identifizieren.
Außerdem soll eine DZIF-Plattform zukünftig die Expertise für die Generierung, Selektion und Lagerung von monoklonalen Antikörpern gegen neuartige Antigene der ESKAPE-Pathogene oder andere medizinisch relevante Zielproteine für weitere Forschungsgruppen nutzbar machen.
