Computergestützte Entdeckung von Wirkstoffen
Proteine bilden in Kombination mit anderen Proteinen - als Multimere oder Heterokomplexe - andere Konformationen als wenn sie als Monomere vorliegen. Statische Beschreibungen von Proteinstrukturen sind daher oft nicht ausreichend, um ihre dynamischen Eigenschaften zu beschreiben. Dennoch basieren die derzeitigen Simulationen von Protein-Protein-Wechselwirkungen in der Regel auf monomeren Strukturen, was meist auf begrenzte Rechnerressourcen zurückzuführen ist. Da kleine Moleküle, die für die Arzneimittelforschung von Interesse sind, in verschiedenen Konformationen unterschiedlich binden können, können wir unser wissenschaftliches Verständnis oft nicht auf eine einzige Struktur stützen. Unsere Gruppe konzentriert sich auf die Erstellung biologisch relevanter Modelle zur Erklärung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen und zur Entwicklung neuartiger Inhibitoren.
Mit unserem Ansatz können wir untersuchen, ob Multimerisierung zu größeren Konformationsänderungen beiträgt und somit Protein-Wirkstoff-Wechselwirkungen beeinflusst. Indem wir mehrere Kristallstrukturen und Modelle von Molekülen mit und ohne Bindungspartner simulieren, vergleichen wir diese Strukturen systematisch im Hinblick auf Beweglichkeit und Veränderungen an den Grenzflächen der Komponenten. Ziel ist es, herauszufinden, welche Komponenten der Moleküle für die Dimerisierung oder Multimerisierung relevant sind. Auf der Grundlage dieser Analyse eröffnen sich Möglichkeiten für ortsspezifische Mutagenese mit dem Ziel der Target-Validierung sowie für die Entwicklung neuartiger Inhibitoren von Protein-Protein-Interaktionen an Bindungsstellen, die in monomeren Strukturen nicht vorhanden sind.
