Antivirale Medikamente mit Breitbandwirkung
Viren sind in der Lage, innerhalb sehr kurzer Zeit ihre genetische Information zu verändern. Die Entstehung von Resistenzen gegen antivirale Medikamente oder das Auftreten neuer Viren, die den Menschen infizieren, sind zwei Folgen dieser Wandelbarkeit. Es kann nicht vorhergesagt werden, welche neuen Viren eine Bedrohung für den Menschen darstellen werden und wann die nächste Epidemie auftreten wird. Deshalb ist die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe spezifisch gegen diese Erreger im Vorfeld nicht möglich. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe mit Breitbandwirksamkeit. Dabei werden zwei Klassen von Angriffszielen für antivirale Medikamente untersucht. Erstens zelleigene Faktoren, die von vielen verschiedenen Viren oder Virusfamilien für deren Vermehrung benötigt werden und zweitens viruseigene Faktoren, die bei zahlreichen Viren oder gar Virusgruppen konserviert sind. Wirkstoffe, die solche Faktoren blockieren, sollten ein breites Wirkungsspektrum besitzen und damit ggf. auch neu auftretende Viren in ihrer Vermehrung hemmen.
Aufgrund ihrer großen Wandlungsfähigkeit können sich Viren innerhalb kürzester Zeit neuen Umweltbedingungen anpassen und zum Beispiel sehr schnell Resistenzen gegenüber Therapien entwickeln. Zusätzlich können Viren von einem Wirtsorganismus auch über die Artengrenze hinweg auf einen anderen Organismus übertragen werden und sich dort anpassen. Dies kann in sogenannten „neu auftretenden“ Virusinfektionen resultieren. Darunter versteht man Infektionen mit Viren, die entweder bisher noch unbekannt waren oder die nur bei bestimmten Tierarten gefunden wurden und die erstmalig oder gelegentlich vom Tier auf den Menschen übertragen werden können. Beispiele für solche „zoonotischen“ Übertragungen sind Ebola-Virus, MERS-Coronavirus oder Zika-Virus. Um gegen solche Infektionen geschützt zu sein, ist ein Impfstoff oder eine antivirale Therapie notwendig. Deren Entwicklung ist schwer planbar, da man nicht vorhersagen kann, welches Virus als nächstes neu auftreten und eine Gefahr für Menschen darstellen wird. Ideal wären deshalb Impfstoffe oder Medikamente mit antiviraler Breitbandwirkung. Die bisherigen antiviralen Medikamente greifen jedoch fast ausschließlich und hochspezifisch an viralen Faktoren an. Damit kann man zwar eine hohe Wirksamkeit und gute Selektivität erreichen, die Wirkstoffe sind jedoch nur gegen ganz spezifische Viren wirksam und haben keine Breitbandwirkung.
In diesem Projekt sollen mit Hilfe neuer Forschungsansätze Wirkstoffe mit antiviraler Breitbandwirksamkeit entwickelt werden. Dabei werden zwei Strategien verfolgt. Erstens die Identifizierung von Faktoren, die von der infizierten Wirtszelle stammen und vom Virus für dessen Vermehrung benötigt werden. Zweitens die Erforschung von viruseigenen Faktoren, die sich dadurch auszeichnen, dass sie auch zwischen entfernt verwandten Viren weitgehend unverändert sind. Hemmstoffe, die an solchen „universellen“ Faktoren der Wirtszelle oder des Virus angreifen, sollten eine Breitbandwirkung haben.
Abbildung 1: Nachweis der antiviralen Aktivität eines Wirkstoffs mittels „Plaque-Assay“: Die violett gefärbten Zellrasen werden bei einer Virusinfektion zerstört, was zu Löchern im Zellrasen, erkennbar als weiße „Plaques“ führt. Deren Anzahl hängt von der Virusmenge ab. Im gezeigten Versuch wurden steigende Konzentrationen (von rechts nach links) eines antiviralen Wirkstoffs zu den Zellen gegeben. Die Hemmung der Virusvermehrung ist erkennbar an der Reduktion der Plaquezahl.
Aktuell konzentrieren sich die Projektarbeiten auf eine Gruppe von Viren, die ein RNA-Genom besitzen. Diese Viren sind besonders variabel und haben damit ein hohes Potenzial, neue Eigenschaften zu entwickeln. Um die Testung potentiell antiviraler Substanzen auf eine Vielzahl von relevanten Viren zu ermöglichen, wurde ein Netzwerk aus Experten zu unterschiedlichen Virusgruppen innerhalb des DZIF aufgebaut und eine zahlreiche Virusgruppen umfassende Plattform etabliert. Eine Übersicht über diese Plattform zur Testung antiviraler Substanzen (Antiviral compound testing platform, ACTP) ist in der Abbildung 2 dargestellt.
Abbildung 2: Plattform zur Testung antiviraler Substanzen. Mehr Information in Englisch im verlinkten PDF:
Erste Leitsubstanzen gegen zelluläre Signalwege und Faktoren wurden bereits identifiziert und werden hinsichtlich ihrer Breitbandwirkung in der Plattform zur Testung antiviraler Substanzen untersucht. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf Wirkstoffen, die schon als Medikament gegen eine andere Erkrankung zugelassen sind oder deren Verträglichkeit bereits aus klinischen Studien gesichert ist. Solche Substanzen erlauben eine deutlich beschleunigte klinische Entwicklung und Zulassung.
Ein Beispiel hierfür sind sogenannte Cyclophilinblocker, die ursprünglich für die Behandlung der Hepatitis-C-Virusinfektion entwickelt wurden und die jetzt in der Arbeitsgruppe von Privatdozent Dr. Dr. Albrecht von Brunn in München als Hemmstoff für verschiedene Coronaviren untersucht werden. Ein anderes Beispiel ist die Hemmung eines speziellen Enzyms (der zytosolischen Phosphoplipase A2α), sowie eines speziellen Signalweges der Zelle (NF-kB-Signalweg), welche für die Vermehrung von humanen Coronaviren und Influenzaviren wichtig sind. Prof. John Ziebuhr und Prof. Stephan Pleschka an der Universität Gießen zeigten, dass die Hemmung dieser Faktoren die Vermehrung von Corona- und Influenzaviren sowie einiger anderer RNA-Viren hemmt.
Beim zweiten Ansatz, der Entwicklung von Hemmstoffen gegen konservierte Virusfaktoren, werden im Labor von Prof. Rolf Hilgenfeld an der Universität Lübeck die dreidimensionalen Strukturen dieser Faktoren (in der Regel Proteasen) durch Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt und zum gezielten Design von antiviralen Wirkstoffen eingesetzt. Diese werden dann chemisch synthetisiert und optimiert. Auf diese Weise wurden hochaktive Verbindungen mit Breitbandwirkung gegen Coronaviren und Enteroviren hergestellt.
Abbildung 3: 3D Struktur der 3C-Protease des Coxsackievirus B3 im Komplex mit einem antiviralen Wirkstoff (dargestellt in pink). Die Buchstaben und Zahlen beziehen sich auf die Kontaktstellen zwischen dem Inhibitor und dem viralen Enzym.
